Chiang, J. Y. (2009). Acides biliaires: régulation de la synthèse. J. lipides res. 50, 1955 – 1966. doi: 10.1194/JLR. R900010-JLR200 kandell, R. L., et Bernstein, C. (1991). Sel biliaire/induction acide des lésions de l`ADN dans les cellules bactériennes et mammaliennes: implications pour le cancer du côlon. Nutr.
Cancer. 16, 227 – 238. doi: 10.1080/01635589109514161 une liste de toutes les réactions et des équations différentielles correspondantes est disponible dans la section 3 du document supplémentaire (spécification du modèle). Toutes les analyses ont été effectuées dans R avec les packages cOde/dMod (Kaschek et al., 2016) pour la modélisation dynamique et l`estimation des paramètres dans R, disponible sur Comprehensive R Archive Network. Plus de détails sur le processus d`estimation des paramètres sont disponibles dans la section des matériaux supplémentaires 4 (ajustement du modèle et réduction du modèle). Daniel Kaschek, Ahmad Sharanek, André Guillouzo, Jens Timmer, Richard J Weaver; Un modèle mathématique dynamique de clairance de l`acide biliaire dans les cellules HepaRG, sciences toxicologiques, volume 161, numéro 1, 1er janvier 2018, pages 48 – 57, https://doi.org/10.1093/toxsci/kfx199 les sels biliaires jouent un rôle important dans la régulation de la sécrétion de mucine. Un changement dans la composition du sel biliaire de la bile vers les sels biliaires plus hydrophobes peut provoquer une hypersécrétion de mucine, initiant ainsi la formation de calculs biliaires de cholestérol. La modélisation du flux de médicaments ou de substrats par des équations différentielles ordinaires (ODEs) est une approche commune dans la modélisation pharmacocinétique. En effet, les modèles mathématiques de la disposition des médicaments (Jones et al., 2012; Li et al., 2014) et le débit biliaire (Guo et coll., 2016; Yang et coll., 2015) dans et hors des hépatocytes ont été précédemment présentés.
Tous ces modèles ont une structure de modèle commune, y compris les compartiments cellulaires, canaliculaires/biliaires et moyens. Les acides biliaires sont transportés entre ces compartiments. Cette structure de modèle est également utilisée dans ce travail. Cependant, l`inhibition du transporteur médiatisé est souvent modélisée comme un processus statique puisque les débits de transport sont réduits de manière dose-dépendante; la dépendance temporelle du processus inhibiteur et la récupération est négligée, et les effets sont supposés se produire immédiatement. En revanche, notre modèle incorpore l`inhibition du transporteur comme un processus dynamique de temps résolu dans le modèle ODE. En outre, la taille du compartiment, comme le volume de BC qui change dynamiquement avec la concentration de médicaments cholestatiques et sont surtout mis en œuvre dans nos ODEs. Ces caractéristiques sont des événements clés identifiés dans la phase aiguë de la cholestase associée au transport vectoriel des acides biliaires et du flux biliaire. Enfin, pour valider que les données des expériences sur les cellules HepaRG sont suffisantes pour construire un modèle mathématique physiologiquement pertinent, nous avons analysé des ensembles de données sur l`absorption de TCA et l`efflux de PHH.
Comme prévu, l`analyse mathématique de toutes les données révèle la variabilité attendue de la clairance du TCA par PHH qui était beaucoup plus grande que dans les cellules HepaRG attribuées aux fluctuations statistiques de la variabilité inter-donateurs. En revanche, l`analyse statistique des données des cellules HepaRG a montré une reproductibilité inter-dosage élevée, soutenant davantage le phénotype stable de cette lignée cellulaire et son aptitude à construire un modèle mathématique pour explorer pour la première fois l`hépatobiliaire fonction et apparente corrélation entre le transport membranaire, la dynamique BC par une altération induite par la drogue de la clairance de TCA. L`utilisation de cellules HepaRG, qui confère un phénotype biologique stable sans les variabilités phénotypiques donneur-donneur associées à des PHHs isolés, permettrait d`utiliser le dépistage et la modélisation de nouveaux médicaments candidats à la découverte de médicaments pharmaceutiques.